突触核病（Synucleinopathies）是一类以α-突触核蛋白异常沉积为特征的神经退行性疾病，包括帕金森氏病、路易体痴呆和多系统萎缩。这些疾病还存在神经元丢失和神经炎症。

神经元释放的α-突触核蛋白通过Toll样受体2诱导神经毒性、促炎的小胶质细胞反应，但其分子机制尚不清楚。

在该研究中，研究人员发现富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)在胞外α-突触核蛋白激活小胶质细胞的过程中起关键作用。

神经元释放的α-突触核蛋白激活小胶质细胞LRRK2

研究显示，暴露于α-突触核蛋白可增强小鼠原代小胶质细胞中的LRRK2磷酸化和活性。此外，遗传和药物抑制LRRK2可通过降低小鼠培养物中的肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的表达，显著降低α-突触核蛋白介导的小胶质细胞毒性。

LRRK2调控NFATc2的核易位

研究人员经实验验证，LRRK2是通过选择性磷酸化和诱导活化的T细胞的免疫转录因子核因子2(NFATc2)的核易位来促进神经炎性级联反应的。

抑制LRRK2可缓解突触核病小鼠模型的神经病变

NFATc2激活见于突触核病患者和突触核病小鼠模型，在该小鼠模型中，给予LRRK2抑制剂可恢复其运动行为缺陷。

综上，该研究结果提示，LRRK2及其下游信号分子NFATc2的调节可能是治疗突触核病的靶点。

原始出处：

Kim Changyoun,Beilina Alexandria,Smith Nathan et al. LRRK2 mediates microglial neurotoxicity via NFATc2 in rodent models of synucleinopathies.[J] .Sci Transl Med, 2020, 12: undefined.